Фармакотерапия
Диагностика, профилактика и лечение морбидного ожирения
Евдошенко В.В. (Обзор)
Основные принципы
Увеличивающийся интерес к фармакотерапии ожирения обусловлен тем, что достаточно трудно продолжительное время сохранять оптимальный вес, хотя фармакотерапия может помочь в этом не всем пациентам. По данным литературы можно вывести семь основных положений использования лекарственных средств для лечения ожирения.
- Самой большой проблемой в терапии ожирения является возможность быстрого повторного увеличения веса после прекращения лечения. В связи с этим, одной из главных задач фармакотерапии является сохранение оптимального веса в течение длительного времени. То есть фармакотерапия не используется с целью достижения кратковременного эффекта, поскольку пациенты, которые хорошо «отвечают» на лекарственные препараты, после прекращения их приема вновь набирают вес. Фармакотерапия оказывается эффективной только при длительном, если не пожизненном, приеме препаратов.
- Необходимость длительного приема лекарственных средств при ожирении обуславливает важность тщательного анализа отдаленных факторов риска ожирения, благоприятного влияния фармакотерапии на массу тела и течение сопутствующих ожирению заболеваний, побочных эффектов и стоимости лечения. Провести этот анализ достаточно трудно, так как еще не было более продолжительных, чем 2 года, рандомизированных контролируемых исследований, в которых бы оценивались эффективность каких–либо современных препаратов, предлагаемых для лечения ожирения.
- Для некоторых пациентов фармакотерапия оказывается неэффективной. Если пациент не «отвечает» на препараты, использующиеся для лечения ожирения, в течение 4 недель, успех терапии маловероятен, и необходимо обсудить перспективы дальнейшего лечения.
- Лекарственные средства способствуют вполне определенному снижению веса, темп которого выравнивается обычно к шестому месяцу лечения. По сравнению с плацебо, начало и достижение уровня плато в процессе снижения веса несколько отсрочены. Вновь увеличение массы тела начинается после примерно 1 года лечения, несмотря на продолжающийся прием лекарств. Эти данные демонстрируют, что фармакотерапия сама по себе не может обеспечить долговременный эффект в отношении поддержания оптимального уровня веса, что, видимо, объясняется либо снижением эффективности препаратов при продолжительном приеме, либо с прогрессированием ожирения, как болезни, либо и тем и другим.
- Фармакотерапия не является собственно «лечением» ожирения, современные препараты имеют клиническое значение, но довольно умеренную эффективность в отношении снижения массы тела и влияния на течение связанных с ожирением заболеваний. В конце первого года лечения, при использовании самых современных лекарственных средств, масса тела снижается на несколько процентов, а количество пациентов, достигших клинически значимого снижения веса (³10%) может удвоиться.
- Судить об эффективности препаратов достаточно трудно. Критерии, позволяющие выбрать тот или иной препарат для конкретного пациента и начать его прием, определены неточно. В исследованиях принимало участие недостаточно большое число людей, и сами исследования были непродолжительными. В прошлом показания к использованию фармакотерапии ожирения были значительно менее жесткими, чем в последние 7 лет.
- Применение лекарственных средств становится эффективным только в сочетании со специально разработанной программой по снижению веса. То есть, пациенты, получающие только препараты без использования других методов снижения и сохранения веса, таких как изменение поведения, диета или физические упражнения, подвергаются всем рискам, связанным с применением этих лекарств, но при этом не получают от них достаточной пользы.
Критерии успеха
Для того, чтобы оценить эффективность лекарственной терапии, необходимо установить критерии благоприятного исхода лечения. В клинической практике можно оценивать успешность лечения в каждом конкретном случае, используя такие показатели, как количество потерянных килограммов, успешность профилактики повторного увеличения веса, замедление скорости прироста веса в будущем, улучшение состояния при наличии осложнений ожирения и улучшения качества жизни и функциональных показателей. Разумный и клинически значимый результат лечения для большинства пациентов – это снижение веса на 10% в первые 6 месяцев лечения.
Критерии использования новых лекарственных препаратов для лечения ожирения
Препараты для лечения ожирения, прошедшие достоверные клинические испытания (рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование в течение 1 года), должны отвечать следующим требованиям: 1) снижение веса должно быть на >5% большим (статистически значимое различие), чем при использовании плацебо; 2) по сравнению с плацебо, лекарственная терапия должна приводить к снижению веса более чем на 5% у большего (статистически значимого) числа пациентов. Кроме того, рекомендуется проведение исследований в течение 2–го года лечения пациентов, для выяснения эффективности препаратов в отношении сохранения массы тела на оптимальном уровне. Однако оценка эффективности лекарств с помощью рандомизированных контролируемых клинических исследований может быть усложнена использованием других препаратов в качестве вспомогательных, что фиксируется как часть протокола исследования. Уровень снижения веса в группе пациентов, принимающих плацебо, варьируется в широких пределах. Это зависит от видов диеты, физических упражнений, программы поведенческой терапии, которые используются в процессе исследования.
Лекарственные препараты и механизмы их действия
Препараты, прошедшие достоверные клинические испытания и одобренные FDA к применению для лечения ожирения, перечислены в Таблице 3.
В качестве препаратов для длительного применения утверждены только сибутрамин и орлистат. За исключением орлистата, который ингибирует абсорбцию жиров, поступающих с пищей, все остальные лекарства обладают анорексигенным действием.
|
Химическое название |
Торговое название |
Суточная доза (мг) |
|
Метамфетамина гидрохлорид |
Дезоксин |
15 |
|
Бензфетамина гидрохлорид |
Дидрекс |
25–150 |
|
Фендиметразина тартрат |
Бонтрил, Плегин, Прелу–2,
Х–Трозин |
70–210 |
|
Фентермина гидрохлорид
Рецин |
Адипекс–Р, Фастин,
Оби–трим
Ионамин |
15–37,5
15–30 |
|
Диэтилпропиона гидрохлорид
короткого действия
продленного действия |
Тенуат
Тенуат Доспан |
75
75 |
|
Мазиндол |
Санорекс, Мазанор |
1–3 |
|
Сибутрамина гидрохлорид |
Меридиа |
5–15 |
|
Орлистат |
Ксеникал |
360 |
Таблица 3. Лекарственные препараты, прошедшие достоверные клинические испытания и одобренные FDA к применению для лечения ожирения.
Метамфетамин и бензфетамин вызывают лекарственную зависимость и должны быть изъяты из использования. В последнее время еще 3 анорексигенных препарата были сняты с производства ввиду того, что они увеличивали риск поражения клапанного аппарата сердца (фенфлурамин и дексфенфлурамин) или риск геморрагического инсульта (фенилпропаноламин).
Анорексигенные препараты способствуют быстрому возникновению чувства насыщения (чувство наполнения желудка в процессе еды, которое регулирует количество потребляемой пищи) или насыщенности (интенсивность чувства голода через некоторое время после еды, которая регулирует частоту приемов пищи), или и того и другого через систему моноаминов (норадреналин, серотонин и допамин) в гипоталамусе. Все анорексигенные препараты, за исключением мазиндола, являются производными предшественника амфетамина b–фенилэтиламина. Метамфетамин вызывает лекарственную зависимость и должен быть изъят из использования, в то время как другие производные амфетамина были химически модифицированы в целях снижения их неблагоприятных эффектов. Моноаминовые нейротрансмиттеры синтезируются из тирозина и накапливаются в гранулах, содержимое которых высвобождается в межнейронную щель между пресинаптическим и постсинаптическим нервами. Большая часть моноаминов, высвободившихся в межнейронную щель, захватывается обратно в терминальной части пресинаптического нерва, после чего они либо разрушаются, либо вновь упаковываются в гранулы для следующего высвобождения. Небольшое количество высвободившегося моноамина связывается с постсинаптическими рецепторами, способствуя, таким образом, передаче сигнала от одного нерва к другому.
Из анорексигенных препаратов чаще всего пациентам назначают фентермин и сибутрамин. Фентермин стимулирует высвобождение норадреналина и допамина из нервных окончаний. Сибутрамин ингибирует обратный захват норадреналина, серотонина и, в меньшей степени, допамина. Сибутрамин больше влияет на чувство насыщения и может, кроме того, вызывать у человека небольшое увеличение скорости метаболизма в течение нескольких часов после приема.
Орлистат (ксеникал)
Это синтетическое производное липстатина, продукта жизнедеятельности плесневого гриба Streptomyces toxytricini, который ингибирует большинство видов липаз у млекопитающих. После попадания в желудочно–кишечный тракт орлистат связывается с желудочными, панкреатическими липазами и карбоксиэстеразой и блокирует их действие на поступающие с пищей триглицериды и эфиры витаминов. Ингибирование всасывания жиров тормозит образование молекулярных цепей и абсорбцию длинноцепочечных жирных кислот, холестерина и жирорастворимых витаминов. Процентное выражение ухудшения всасывания жиров четко связано с дозой препарата. При применении препарата в дозе 360 мг в сутки (по 120 мг 3 раза в день во время еды), около 30% триглицеридов выводится со стулом, что соответствует почти максимальному значению на уровне плато. То есть, прием во время еды орлистата в дозе свыше 120 мг, скорее всего, не приведет к еще более заметному ухудшению всасывания поступивших с пищей жиров.
Жир медленно проходит через желудок, в то время как орлистат – быстрее. То есть при приеме орлистата с пищей, он может связывать только те липазы, которые высвобождаются при появлении первых порций пищи, и перестает действовать, когда содержащая жиры пища попадает в двенадцатиперстную кишку. Усиление физического взаимодействия между орлистатом и поступающими с пищей жирами увеличивает его активность в отношении ухудшения всасывания жиров. Экспериментальная 4–часовая перфузия орлистата в двенадцатиперстной кишке при употреблении порции пищи, содержащей 10 г жиров, и одновременная 4–часовая перфузия жировой эмульсии, содержащей 30 г жиров, приводит к >95% ингибированию гидролиза триглицеридов. Всасывается менее 1% орлистата, попавшего в желудочно–кишечный тракт, поэтому он не оказывает системного действия на липазы.
Фентермин
Известно только одно проспективное рандомизированное контролируемое исследование, длившееся более 6 месяцев, в котором была дана оценка эффективности фентермина в отношении снижения веса. В этом исследовании, опубликованном в 1968 году, принимали участие 108 женщин с ожирением, терапия которых состояла из низкокалорийной диеты (1000 ккал/день) и либо ежедневного приема фентермина, либо фентермина и плацебо с чередованием через месяц, либо только плацебо в течение 36 недель. Завершили исследование 64 пациентки. В группах, получавших только фентермин или фентермин и плацебо, снижение веса было более ощутимым (13% от исходного), чем в группе, получавшей только плацебо (5% от исходного веса).
Побочные эффекты фентермина. Чаще всего наблюдаются такие побочные эффекты, как сухость во рту, бессонница и запор, что связано с симпатомиметической активностью препарата. Хотя вещества, обладающие симпатомиметической активностью, могут способствовать повышению артериального давления и частоты сердечных сокращений, таких эффектов при приеме фентермина не наблюдается.
Сибутрамин
Результаты лечения сибутрамином в дозах от 1 до 30 мг в сутки в течение 24 недель продемонстрировали, что снижение веса зависит от дозы препарата. При приеме плацебо было достигнуто снижение веса на 0,9%, а при приеме сибутрамина в дозе 30 мг в сутки – на 7,7% от исходного. В настоящий момент рекомендуется начинать лечение с дозы в 10 мг в сутки, затем дозу можно увеличить или уменьшить на 5 мг в зависимости от переносимости препарата или его эффективности в каждом конкретном случае.
Оценка эффективности сибутрамина в отношении снижения веса и его поддержания на оптимальном уровне была дана в двух проспективных рандомизированных 1–летних контролируемых исследованиях. По данным этих исследований, пациенты, принимавшие от 10 до 20 мг сибутрамина в сутки, потеряли ³5% и ³10% веса соответственно, в отличие от тех, кто принимал плацебо. Дополнительная терапия для поддержания оптимального уровня веса использовалась по минимуму, поэтому те, кто принимал плацебо, снизили свой вес в меньшей степени, чем это обычно наблюдалось в других исследованиях. Результаты других исследований демонстрируют, что снижение веса при использовании прерывистой терапии сибутрамином (15 мг в сутки в течение 1–12 недель, 19–30 недель и 37–48 недель, в промежутках назначается плацебо) эквивалентно снижению веса при непрерывной терапии сибутрамином по 15 мг в сутки .
Еще два исследования были посвящены изучению эффективности сибутрамина в отношении поддержания массы тела на уровне, достигнутом до этого. В одном исследовании участвовали 160 пациентов с ожирением, которые сбросили 6 и более кг веса в течение 4 недель терапии с помощью очень низко калорийной диеты, с дальнейшими рекомендациями по диете. В течение следующего года они получали либо плацебо, либо 10 мг сибутрамина в сутки, согласно случайно выборке. Через год после начала исследования пациенты, получавшие сибутрамин, потеряли в среднем еще 5,2 кг (общая потеря веса составила 12,9 кг за весь период), в то время как пациенты, принимавшие плацебо, набрали вновь 0,5 кг (общая потеря веса за весь период составила 6,9 кг). Среди пациентов, проходивших лечение сибутрамином, 74% сохранили свой вес на прежнем уровне или похудели еще больше, по сравнению с 41% в группе пациентов, принимавших плацебо.
В другом исследовании участвовали 467 пациентов с ожирением, достигших более 5% снижения веса в течение 6 месяцев терапии сибутрамином по 10 мг в сутки и диетой с дефицитом калорий до 600 ккал/день. В последующем пациентам в течение 18 месяцев при продолжении диетотерапии назначался сибутрамин в более высокой дозе (15–20 мг в сутки) или плацебо. Почти половина участников исследования выбыла до завершения 18–месячного срока лечения. Те пациенты, которые лечились сибутрамином, сохраняли свой вес на прежнем уровне или продолжали снижать еще в течение 1 года, с последующим незначительным увеличением веса. Те же, кто принимал плацебо, отметили прогрессивное увеличение массы тела сразу после отмены сибутрамина. Из тех, что завершил исследование, 43% пациентов, лечившихся сибутрамином, и 16% принимавших плацебо, сохранили вес на уровне 80% и более от достигнутого ранее.
Побочные эффекты сибутрамина. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты сибутрамина – сухость во рту, головная боль, запор и бессонница – обычно слабо выражены и проходят с течением времени. Сибутрамин также вызывает дозозависимое увеличение артериального давления и ЧСС, которые обычно появляются в первые несколько недель лечения и продолжаются в течения всего периода приема препарата. Доза в 10–15 мг в сутки вызывает в среднем повышение систолического и диастолического АД на 2–4 мм рт. ст. и ЧСС на 4–6 ударов в минуту. Однако некоторые пациенты отмечают значительно большее увеличение АД и ЧСС, что требует уменьшения дозы или отмены препарата. Риск появления этих побочных явлений не увеличен у лиц с контролируемой артериальной гипертензией. Сибутрамин противопоказан при наличии плохо контролируемой артериальной гипертензии.
Орлистат.
В процессе многих исследований по изучению орлистата, препарат назначался в низких дозах (30–60 мг 3 раза в сутки), которые являются неэффективными. Поэтому мы рассматривали только данные исследований, в процессе которых орлистат назначался в стандартной дозе – 120 мг 3 раза в сутки. Опубликованы семь проспективных рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью 1 год и более, посвященных оценке эффективности орлистата в отношении снижения веса и поддержания его на оптимальном уровне.
Во всех исследованиях была подтверждена эффективность орлистата в отношении снижения массы тела, по сравнению с плацебо. В течение 1 года почти треть пациентов, принимавших орлистат, снизили вес на 5% и более от исходного значения, в отличие от тех, кто принимал плацебо. Почти в два раза больше пациентов, чем в группе принимавших плацебо, потеряли 10% и более от исходного веса. Пациенты, участвовавшие в исследовании, получившие первичную консультацию врача и не проходившие поведенческую терапию или не советовавшиеся с диетологом, достигли меньшего успеха, чем те, кто прошел стандартный курс поведенческой терапии и имел контакт со специалистом по питанию. Кроме того, достичь успеха было сложнее пациентам, страдавшим сахарным диабетом 2 типа и имевшим факторы риска развития сердечно–сосудистых осложнений (дислипидемия и гипертензия).
Некоторые исследования были посвящены оценке эффективности орлистата в поддержании веса на достигнутом уровне. 4 исследования явились продолжением представленного ранее годичного исследования. В этих исследованиях, продолжавшихся еще в течение года, скорее с целью предупреждения повторного набора веса, чем достижения еще большего его снижения, были смягчены условия, касающиеся количества потребляемых калорий. Почти половина пациентов участвовали в обоих исследованиях, длившихся в общей сложности 2 года. После 1 года вес начали набирать пациенты в обеих группах, и лечившиеся орлистатом, и принимавшие плацебо, но общий процент снижения веса к концу второго года был больше в группе терапии орлистатом. За 2 года 34% пациентов, прошедших курс поведенческой терапии и терапии орлистатом, потеряли 10% от исходного веса и более, по сравнению с 19% пациентов, получавших орлистат и только первичную консультацию врача.
Одно исследование было посвящено изучению эффективности орлистата в отношении поддержания веса на том уровне, который был достигнут до этого с помощью диеотерапии. 729 пациентам с ожирением, которые потеряли 8% и более веса после 6–месячного курса терапии, была назначена поддерживающая диета и терапия орлистатом или прием плацебо в течение 12 месяцев. По сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, пациенты, получавшие орлистат, достигли несколько большего общего снижения веса (8,2% от исходного против 6,4%) и меньшего увеличения массы тела в последующем (32% от количества потерянных килограммов против 56%). При сравнении результатов этого исследования с аналогичным исследованием, в котором была оценена эффективность сибутрамина, возникает предположение, что орлистат не столь эффективен в отношении поддержания веса на достигнутом с помощью диеты уровне, как сибутрамин.
Данные нескольких клинических исследований орлистата позволяют предположить, что препарат оказывает положительный эффект на уровень концентрации в сыворотке холестерина независимо от снижения веса. У пациентов, получавших орлистат, концентрация в сыворотке холестерина ЛПНП снижалась в большей степени, чем у принимавших плацебо, даже с учетом уровня снижения веса. Механизм этого дополнительного влияния препарата на снижение концентрации липидов может быть объясним с точки зрения его влияния на всасывание холестерина, поступающего с пищей. Было обнаружено, что прием орлистата с пищей снижает всасывание холестерина на 25%.
Существует гипотеза, что кроме блокирования всасывания жиров орлистат способствует снижению веса благодаря тому, что пациенты ограничивают потребление жиров с пищей, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с мальабсорбцией жиров. То есть, прием орлистата может быть еще одним инструментом поведенческой терапии за счет эффекта «антабуса» в отношении жиров. Однако по данным двух проспективных исследований терапия орлистатом, по сравнению с плацебо, не приводит к снижению потребления жиров у пациентов, которым прописана низкокалорийная диета с низким содержанием жиров (до 60 г в день). Более того, потери энергии, связанные с мальабсорбцией жиров, становятся больше ожидаемых при данном снижении веса, что позволяет предположить, что орлистат способствует снижению веса только за счет ухудшения всасывания жиров, без учета количества их потребления.
Побочные эффекты орлистата.Основные побочные эффекты орлистата связаны с его активностью в отношении желудочно–кишечных липаз. По данным 1– и 2–летнего исследований около 70–80% пациентов, проходивших лечение орлистатом, против 50–60% принимавших плацебо, отмечали наличие одного или более побочных явлений. Желудочно–кишечные расстройства обычно появляются достаточно рано (в первые 4 недели лечения), выражены слабо или умеренно, чаще всего ограничены одним или двумя эпизодами и исчезают самостоятельно, несмотря на продолжающийся прием препарата. Многих побочных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта можно избежать путем дополнительного назначения гелеобразующих волокон (psyllium mucilloid).
Длительный прием орлистата может привести к изменению гомеостаза важнейших жирорастворимых витаминов. Исследование, проведенное с участием практически здоровых добровольцев, показало, что прием орлистата ингибирует абсорбцию b–каротина и витамина Е, но не витамина А. Измерение концентрации в сыворотке жирорастворимых витаминов и b–каротина в течение 1– и 2–летнего клинических исследований выявило, что в основном концентрация этих веществ оставалась в пределах нормы, несмотря на то, что пациенты не получали витамины дополнительно. Концентрация витаминов, обычно D , Е и b –каротина, опускалась ниже нормального уровня у пациентов, лечившихся орлистатом, в большем числе (на 5%) случаев, чем у принимавших плацебо. Эти отклонения быстро исчезали, как только дополнительно назначались витамины. Таким образом, всем пациентам, которые проходят курс лечения орлистатом, рекомендуется дополнительный прием мультивитаминов, причем орлистат и витамины не следует принимать одновременно.
Орлистат может значительно ухудшать абсорбцию других липофильных лекарственных препаратов. То есть, орлистат не следует назначать, по крайней мере, в течение двух часов до или после приема липофильных препаратов, и, кроме того, необходимо следить, насколько это возможно, за концентрацией препаратов в плазме крови для возможной коррекции их дозы. Результаты фармакокинетических исследований дают возможность предположить, что некоторые препараты, скорее всего можно принимать вместе с орлистатом (глибурид, оральные контрацептивы, фуросемид, каптоприл, нифедипин, атенолол).
Существует теоретическое опасение, что длительный прием орлистата может увеличивать риск развития специфической патологии желудочно–кишечного тракта: образование камней в желчном пузыре и рак ободочной кишки. Орлистат может повышать склонность к образованию камней в желчном пузыре, поскольку торможение процесса переваривания жиров предотвращает высвобождение жирных кислот в просвет кишечника, что необходимо для стимуляции секреции холецистокинина и сокращения желчного пузыря. Однако когда орлистат назначается вместе с пищей, в которой содержание жиров варьируется, это не приводит к снижению моторики желчного пузыря . Кроме того, не было ни одного случая повышения склонности к образованию камней в желчном пузыре у тысяч пациентов, завершивших участие в 1– и 2–летнем исследованиях по изучению орлистата. Повышенное поступление жиров в толстый кишечник вызывает опасение по поводу увеличения риска развития рака толстой кишки. Однако назначение орлистата добровольцам, страдающим ожирением, не вызывает усиленной пролиферации клеток толстой кишки. Тем не менее, для подтверждения этих данных требуются дополнительные исследования.
и бронирование даты ОПЕРАЦИИ
ОБСУДИТЬ на ФОРУМЕ
|
